近日，正大天晴1類新藥——鹽酸安羅替尼膠囊用于治療高危、復(fù)發(fā)或難治性兒童肉瘤患者的臨床試驗結(jié)果，發(fā)表于《柳葉刀》旗下刊物《電子臨床醫(yī)學(xué)》（eClinical Medicine）^[1]。該研究為兒童腫瘤患者應(yīng)用安羅替尼的劑量提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并揭示了兒童肉瘤患者特定基因突變與安羅替尼臨床獲益之間的關(guān)聯(lián)。

探索安羅替尼肉瘤推薦劑量，破解兒童用藥困境

肉瘤起源于軟組織或骨組織，在兒童惡性腫瘤中僅占6%-15%，但具有超過70種組織學(xué)亞型，這些亞型在臨床特征、病理學(xué)表現(xiàn)、生物學(xué)行為、治療反應(yīng)及預(yù)后方面存在異質(zhì)性。盡管積極的多學(xué)科綜合治療顯著改善了兒童肉瘤的總體預(yù)后，但高危、復(fù)發(fā)或難治性肉瘤患者的5年生存率僅為15%-50%^[2-5]。

鹽酸安羅替尼膠囊是一種新型的多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑（TKI），可通過調(diào)控腫瘤血管基質(zhì)重編程、腫瘤細(xì)胞重編程和免疫微環(huán)境重編程發(fā)揮抗腫瘤的作用，在包括肺癌、軟組織肉瘤、甲狀腺癌等成人實體瘤中展現(xiàn)出顯著臨床獲益。但其在兒童患者中的安全性、推薦劑量、藥代動力學(xué)特征及療效的研究仍相對有限，導(dǎo)致臨床醫(yī)生在制定兒童用藥方案時，可能面臨循證依據(jù)不足、劑量選擇缺乏指導(dǎo)的困境^[6-9]。

在此背景下，中山大學(xué)腫瘤防治中心張翼鷟教授團隊開展了一項開放標(biāo)簽、單中心、單臂的Ia/Ib期研究，旨在前瞻性評價安羅替尼在高危、復(fù)發(fā)或難治性兒童肉瘤患者的安全性和初步臨床獲益。

確立體重分層用藥方案，基因譜系揭示獲益關(guān)聯(lián)

研究最終納入34 例5-18歲高危/復(fù)發(fā)/難治性兒童肉瘤患者，病理亞型包括橫紋肌肉瘤（23.5%）、尤因肉瘤（20.6%）、骨肉瘤（11.8%）、未分化的肝臟胚胎肉瘤（8.8%）及未分化肉瘤（8.8%），其余亞型占26.5%。主要研究結(jié)果^[1]如下：

● 藥代動力學(xué)（PK）特征顯示，對于5-18歲兒童患者，安羅替尼的最大耐受劑量（MTD）確定為：體重<35 kg的患者為8 mg，體重≥35 kg的患者為12 mg，建議的兒童劑量暴露水平與成人有效劑量相似。

● Group 1（具有可測量病灶的復(fù)發(fā)/難治性患者，n=21）中位隨訪時間為16個月，疾病控制率（DCR）為52.4%，中位無進(jìn)展時間（PFS）為3個月，中位總生存時間（OS）為18個月。

● Group 2（經(jīng)一線治療后達(dá)到完全緩解的高?；颊呋蚪?jīng)挽救性治療后獲得完全緩解的復(fù)發(fā)患者，n=13）中位隨訪時間為23個月，11例無復(fù)發(fā)生存，2年P(guān)FS率為84.6% ，2年OS率為92.3%。

● 安全性方面，不良事件（AE）大多數(shù)為1級或2級，小部分患者出現(xiàn)3級治療相關(guān)不良事件，該治療方案在該患者群體中引發(fā)的不良事件大多可控。

● 27例患者進(jìn)行了靶向基因測序，分析結(jié)果顯示，DMD、ERBB2、ASXL2和MTOR突變與PFS縮短顯著相關(guān)（P<0.05），表明這些基因可能參與了肉瘤的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程。

● 在PFS≤12個月的患者組中，MYC、RB1和EGFR等基因的擴增更為常見（P<0.05）。

本項I期臨床研究初步證實了安羅替尼在5-18歲高危、復(fù)發(fā)或難治性肉瘤患者中具有良好安全性和初步臨床獲益。該研究不僅明確了兒童患者應(yīng)用安羅替尼治療的臨床Ⅱ期的推薦劑量（RP2D），還揭示了藥物暴露量與不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性，為兒童腫瘤精準(zhǔn)用藥提供了重要依據(jù)。未來需要開展更大規(guī)模的對照研究，進(jìn)一步驗證其臨床獲益，并探索其在一線兒童肉瘤治療中的應(yīng)用，以改善患者的整體預(yù)后。同時，研究提示安羅替尼與其他治療方法（比如化療或免疫治療）聯(lián)合治療策略值得進(jìn)一步探索，以增強臨床獲益并克服其潛在的耐藥。本項研究還開展了基因組學(xué)分析，揭示了兒童肉瘤患者特定基因突變與安羅替尼臨床獲益之間的關(guān)聯(lián)，為未來的個性化治療策略提供了方向。

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